Ein falsch gefaltetes Eiweiß-Molekül ist im Mittelpunkt der Parkinson Forschung. Durch eine aktive Impfung sollen sich im Organismus Antikörper gegen das alpha-synuclein Protein bilden, um das eigene Immunsystem gegen die Verklumpungen zu aktivieren. Ein Überblick über momentane Forschungsansätze.

Die Parkinson-Krankheit wurde lange Zeit nur als Störung der Bewegungsabläufe gesehen obwohl schon James Parkinson 1817 in seiner Arbeit „Essay of the Shaking Palsy“ auf die vielen nicht motorischen Symptome hingewiesen hat. Als zentrales Thema wurde und wird der Neurotransmitter Dopamin angesehen, obwohl viele andere Transmitter ebenfalls gestört sind.

"Verklumptes" Protein Verursacher für Fortschreiten der Krankheit 

In den letzten 10 Jahren hat das Eiweiß-Molekül alpha-synuclein (a-syn) aber den ersten Platz in

der Auslösung und vor allem im Fortschreiten der Parkinson-Krankheit eingenommen. Daher steht dieses Protein nun im Mittelpunkt der Forschung.

Es ist ein wichtiges Molekül im Zellstoffwechsel. Durch einen noch unbekannten Auslöser kommt es zu einer Verklumpung dieser Eiweißmoleküle und zu einer Ablagerung in der Zelle. Stirbt die Zelle in der Folge ab, können Nachbarzellen ‚infiziert’ werden. Hier soll die Immuntherapie angreifen, in dem sie die falsch gefalteten Proteine erkennt, markiert und dem Abbau zuführt.

Grundimmunisierung nachgewiesen 

Vor mehr als 10 Jahren wurden schon die ersten Versuche im Labor und an genetisch veränderten Mäusen durchgeführt und zwei vom Wiener Biotechnologie-Unternehmen AFFiRiS AG entwickelte Impfstoffe mit den Codes AFFITOP® PD01A und PD03A zeigten in diesen Mäuse-Studien vielversprechende Ergebnisse.

Durch eine aktive Impfung sollen sich im Organismus Antikörper gegen das a-syn Protein bilden, um das eigene Immunsystem gegen die Verklumpungen zu aktivieren. In behandelten genetisch veränderten Mäusen bildeten sich nicht nur Antikörper, die an das a-syn banden. Bei den Tieren gingen auch die Ablagerungen des Proteins in Nervenzellen zurück und noch wichtiger – der Abbau von Nervenzellen. Das wirkte sich zudem positiv auf die motorischen Fertigkeiten der Nager aus.

Am 14. Februar 2012 wurde mit dem Start der Pilot-Studie AFF008 ein neues Kapitel in der Parkinsontherapie eingeleitet. Am PROSENEX Studienzentrum an der Privatklinik Confraternität in Wien wurde der Impfstoff AFFITOP® PD01A erstmals weltweit und erstmals am Menschen am 28. Februar 2012 verabreicht. Ziel der Studie war es 24 an Morbus Parkinson erkrankten Studienteilnehmern mit zwei verschiedenen Impfstärken (15 und 75mcg) mit insgesamt 4 Impfungen im Monatsabstand zu behandeln und dann 12 Monate nach zu beobachten, um die Sicherheit des Impfstoffes unter den Studienbedingungen zu überprüfen. Weitere 8 Betroffene erhielten keine Impfung zusätzlich zu ihrer Parkinsonbehandlung und wurden als Vergleichspersonen ebenfalls über ein Jahr wiederholt untersucht. Alle  Patienten(innen) beendeten diese Studie.

Nach Abschluss folgte ein Studienteil AFF008E, in dem ein weiteres Jahr nur nachbeobachtet wurde.

Daran anschließend folgte der Studienteil AFF008A, in dem eine  Auffrischungsimpfung verabreicht wurde. Hier war das Ziel, die mittlerweile nachgewiesene Grundimmunisierung, d.h. Antikörperbildung, noch zu erhöhen. 22 der ursprünglichen 24 Patienten(innen) nahmen daran teil, sowie auch 6 der 8 Patienten(innen) aus der Vergleichsgruppe, wobei letztere nur beobachtet wurden und keine Impfung erhielten.
 

Unterstützung durch Michael J. Fox Foundation
 

In dieser Studie konnten 19 der 22 Patienten(innen) gefunden werden, die eine Immunantwort gegen den Impfstoff entwickelten.

Durch diese Daten ergab sich die Möglichkeit, die in der Parkinsonforschung aktive MJFF (Michael J. Fox Foundation) für eine weitere Unterstützung diese Projektes zu gewinnen. Dadurch konnte die Studie fortgesetzt werden (AFF008AA) und eine nochmalige Auffrischungsimpfung erfolgen. 

Im Februar 2017 konnte nun auch dieser letzte Teil, bei der eine weitere Auffrischungsimpfung verabreicht wurde, beendet werden. Bei den Teilnehmern gab es wiederum keine systemischen Nebenwirkungen. Auch bei dieser Studie beendeten noch immer 21von den ursprünglich 24 Geimpften und 5 von den ursprünglichen 8 Kontrollpersonen die Studie, eine unglaublich gute compliance und adherence über 5 Jahre Studiendauer.

Das Ergebnis der Studien AFF008 bis AFF008A zeigte:

• Das Nutzen Risiko Profil von AFFITOP® PD01A war in den Studien  positiv, d.h. das Sicherheitsprofil unterstützt eine weitere Anwendung auch über einen längeren Zeitraum.
• Eine Immun-Antwort konnte bei 86% der Patienten(innen) nachgewiesen werden.
• AFFITOP® PD01A-induzierte Antikörper gegen a-syn-Fibrillen (eine besonders ungünstige a-syn Form) konnten bei 12 Patienten(innen) nachgewiesen werden.

Diese vielversprechenden Daten wurden auch beim 4th World Parkinson Congress in Portland, Oregon, USA am 21. September 2016 der Wissenschaft vorgestellt.

Zwei weitere Studien mit dem Schwesterimpfstoff AFFITOP® PD03A und/oder AFFITOP® PD01A wurden in einem EU-geförderten Projekt namens SYMPATH (Reach a-synuclein-mediated Pathology, EU FP7 Programm (FP7/2007-2013) grant agreement: 602999) durchgeführt.

Ein Studienzentrum war die Confraternität in Wien, ein zweites die Neurologische Universitätsklinik Innsbruck. An diesen beiden Zentren wurden insgesamt 36 Patienten(innen) mit M. Parkinson in einer Studie untersucht. Einer weiteren Studie gehören je eine Klinik in Toulouse und Bordeaux (Frankreich) an, wo Patienten(innen) mit MSA (Multisystematrophie) mit AFFITOP® PD03A oder PD01A behandelt werden.

Die M. Parkinsongruppe war dreigeteilt, jeweils 12 Patienten(innen)  erhielten 15 oder 75mcg AFFITOP® PD03A oder Placebo, ein wirkstofffreies Präparat, alle zusätzlich zu ihrer Standardparkinson Therapie. 

Die Studie ist beendet, aber es liegen noch keine Ergebnisse vor.

Eine zusammenfassende Darstellung aller bisherigen Studien erfolgte am 8. Juni 2017 nun auch im Plenum des 21.International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders in Vancouver, Canada.

Was erhofft man sich von diesem neuen Therapieansatz?

Bislang gibt es nur Behandlungsmöglichkeiten, um die Symptome der Krankheit zu beeinflussen. Man versucht nun Ansätze zu finden, um den Krankheitsfortschritt selbst hintanzuhalten. Die Hoffnung ist, dass die Impfung diese Wirkung haben könnte.

In dieser frühen Phase der Impfstoffentwicklung können jedoch keine Schlüsse hinsichtlich einer möglichen Wirksamkeit der Impfung gezogen werden. Im Rahmen von Phase I Studien (für alle o.g. Studien zutreffend) wird die Sicherheit und Verträglichkeit an einer kleinen Gruppe untersucht. Diese Ergebnisse sind für AFFITOP® PD01A und PD03A positiv.

Nach Vorlage aller Ergebnisse wird entschieden, wie der nächste Schritt in der klinischen Entwicklung aussehen wird. Das beinhaltet auch die Entscheidung, ob die Entwicklung mit AFFITOP® PD01A oder PD03A weitergeführt wird, welches Studiendesign und welche Endpunkte für mögliche künftige Studien gewählt werden.

Die weitere klinische Entwicklung wird auch mit Behörden abgestimmt werden und wird noch einige Jahre in Anspruch nehmen.

Passive Immuntherapie

Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass es auch eine zweite Strategie gibt, auf die Forscher im Kampf gegen M. Parkinson zurückgreifen, die passive Immuntherapie. Es werden synthetisch hergestellte Antikörper gegen a-syn in die Vene infundiert. Die in Irland ansässige Biotechnologiefirma Prothena hat diese Antikörper an gesunden Probanden eingesetzt und auch diese Therapie zeigte sich als sicher und gut verträglich. Alpha-Synuclein im Blut war um mehr als 90 Prozent verringert, Aussagen über Gehirn und Rückenmarksflüssigkeit sind aber nicht bekannt. Als Phase I Studie an gesunden Probanden war ein Nachweis der Wirksamkeit gar nicht angelegt. Auch hier heißt es für die Betroffenen noch längere Zeit: Bitte warten.