Einer Studiengruppe der MedUni Wien ist es gelungen, einen durch Leptin gesteuerten Regelkreislauf aufzuzeigen, durch den dieses Fettgewebshormon den Leberfettstoffwechsel über das autonome Nervensystem steuert. Diese zuvor im Tiermodell identifizierte Funktion von Leptin konnte nun auch erstmals im Menschen nachgewiesen werden. Dadurch ergeben sich Ansätze für Therapien bei Stoffwechselerkrankungen wie zum Beispiel der Fettleber.

Ziel der Studie rund um Thomas Scherer und Matthäus Metz von der Klinischen Abteilung für
Endokrinologie und Stoffwechsel (Universitätsklinik für Innere Medizin III von MedUni Wien
und AKH Wien) war es, die von der Nahrungsaufnahme unabhängigen Effekte von Leptin auf
den Leberfettstoffwechsel des Menschen zu entschlüsseln. Das Fettgewebshormon Leptin
zirkuliert proportional zur Fettmasse im Blut und wirkt primär als Sättigungssignal im Gehirn.
Neben der Steuerung des Appetits ist es auch an der Regulation des Glukose- und
Fettstoffwechsels beteiligt. Diese Effekte werden über das autonome Nervensystem
vermittelt, welches das Gehirn mit peripheren Organen, wie Leber und Fettgewebe, verbindet.
Bei Menschen mit Leptinmangel senkt künstlich hergestelltes Leptin (Metreleptin)
nahrungsunabhängig den Leberfettgehalt. Jedoch war bislang der zugrundeliegende
Mechanismus unklar.

Die Studiengruppe konnte im Tiermodell zeigen, dass Leptin die Freisetzung von Lipiden aus
der Leber stimuliert und gleichzeitig die Neuproduktion von Fetten unterdrückt, wodurch der
Leberfettgehalt sank. Dieser Effekt war abhängig von einer intakten nervalen Verbindung des
Gehirns mit der Leber und wurde nach Durchtrennung des Vagusnervs aufgehoben.

Die Forscher:innen testeten nun, ob ein vergleichbarer Mechanismus den Leberfettstoffwechsel beim Menschen reguliert. Es zeigte sich, dass eine einmalige
Metreleptin-Injektion Fett aus der Leber gesunder, normalgewichtiger Männer mobilisierte
und den Leberfettgehalt senkte. Ein ähnlicher Effekt trat auch nach Stimulation des
autonomen Nervensystems durch Scheinessen, einem natürlichen Vagusstimulus, auf.
Hingegen verlor Metreleptin bei lebertransplantierten Patient:innen, deren Leber durch die
Transplantation nicht mehr mit dem Gehirn verbunden ist, seine Wirkung auf die
Fettmobilisierung aus der Leber.

Die Studie legt daher nahe, dass Leptin auch beim Menschen den Leberfettgehalt über das
Gehirn und das autonome Nervensystem reguliert, erklärt Studienleiter Thomas Scherer:
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Leptin, ähnlich zu vorherigen Beobachtungen im
Tiermodell, auch beim Menschen die Freisetzung von Lipiden aus der Leber stimuliert und
damit das Leberfett über das zentrale Nervensystem und den Nervus vagus senkt.“ Die Forscher:innen gehen somit davon aus, dass Leptin die Entwicklung einer Fettleber
unabhängig von seiner Appetit-hemmenden Wirkung verhindern kann. Zudem deutet die
Studie darauf hin, dass das Gehirn über das autonome Nervensystem Einfluss auf den
Leberfettstoffwechsel hat. Dadurch könnten sich neue Therapiemöglichkeiten im zentralen
Nervensystem zur Verhinderung der Volkskrankheit Fettleber eröffnen.

Publikation: CELL Metabolism
Leptin increases hepatic triglyceride export via a vagal mechanism in humans
Matthäus Metz, Marianna Beghini, Peter Wolf, Lorenz Pfleger, Martina Hackl, Magdalena
Bastian, Angelika Freudenthaler, Jürgen Harreiter, Maximilian Zeyda , Sabina BaumgartnerParzer, Rodrig Marculescu, Nara Marella, Thomas Hannich, Georg Györi, Gabriela Berlakovich,
Michael Roden, Michael Krebs, Robert Risti, Aivar Lõokene, Michael Trauner, Alexandra
Kautzky-Willer, Martin Krššák, Herbert Stangl, Clemens Fürnsinn, Thomas Scherer
DOI: doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.020

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